Całkowita remisja po leczeniu ostrej białaczki promielocytowej za pomocą trójtlenku arsenu ad 8

Niespodziewanie, komórki te utrzymywały się w szpiku kostnym pacjentów w naszym badaniu pomimo klinicznie całkowitej remisji; jednak, później w remisji, komórki koeksprymujące te dwa antygeny – choć nadal łatwo wykrywalne – nie były już pozytywne pod względem translokacji po analizie przez hybrydyzację in situ. Morfologiczny wygląd komórek białaczkowych podczas terapii trójtlenek arsenu był również znacznie mniej wyraźny niż ten obserwowany podczas leczenia kwasem all-trans-retinowym. [11] W rzeczywistości, komórki białaczkowe od wielu pacjentów miały kilka zmian morfologicznych przez 10 lub więcej dni, po czym odsetek komórek białaczych stopniowo spadał. Po nieterminalnym różnicowaniu okazało się, że trójtlenek arsenu indukuje apoptozę, co jest zbieżne ze zwiększoną ekspresją proteaz cysteinowych (kaspaz) i ich konwersją z nieaktywnych prekursorów do aktywowanych enzymów. Ścieżka kaspaza została niedawno scharakteryzowana jako ważna ścieżka zaprogramowanej śmierci komórki. Początkowo rozpoznany z powodu homologii pomiędzy białkiem CED-3 Caenorhabditis elegans a enzymem konwertującym ssaczy interleukinę-1., 36 rodzina kaspaz obejmuje obecnie co najmniej 10 białek, które rozszczepiają wiele polipeptydów.37,38 W białaczkowych liniach komórkowych kaspaza Aktywacja może być indukowana przez pewną liczbę czynników cytotoksycznych, w tym kwas all-trans-retinowy. 40 Ponieważ enzymy te indukują szeroko rozpowszechnioną proteolizę, możliwe jest, że transkrypt PML-RAR-. jest substratem kaspazy.
Inną cechą wspólną dla trójtlenku arsenu i kwasu all-trans-retinowego jest szybki rozwój oporności klinicznej u niektórych pacjentów. Komórki białaczkowe pobrane od dwóch pacjentów, u których nawroty zachowały wrażliwość na arsen w hodowli w stężeniach od 10-4 M do 10-7 M (dane niepublikowane). Względna oporność na arsen z powodu zmniejszonego transportu wewnątrzkomórkowego została opisana w powiązaniu z regulacją w dół transporterów błonowych kodowanych przez operon ars w komórkach bakteryjnych. Oporność w komórkach ssaków jest słabiej scharakteryzowana, ale zmiany w transporcie błony komórkowej lub wypływie są prawdopodobnie ważne. czynniki .43
Podsumowując, trójtlenek arsenu może wywołać całkowitą remisję u pacjentów z APL, którzy mieli nawrót po intensywnym wcześniejszym leczeniu. Lek ten powoduje częściową, ale niekompletną cytodróżnicowanie komórek białaczkowych, a następnie aktywację kaspazy i indukcję apoptozy. Uderzający stopień aktywności arsenałów w tej chorobie oraz brak swoistości dla białek specyficznych dla APL sugeruje, że mogą one uzasadniać dalsze badania jako terapię dla innych chorób nowotworowych.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Częściowo wspierane przez National Cancer Institute (CA-77136 i CA-09207), Office of Orphan Products Development, Food and Drug Administration (FD-R-001364), American Cancer Society (EDT-83025), Lymphoma Foundation i PolaRx Biopharmaceuticals. Dr Soignet jest Mortimerem J. Lacherem, dr Scheinberg jest tłumaczem badawczym, a dr Pandolfi jest stypendystą Towarzystwa Białaczki w Ameryce.
Wniosek patentowy został złożony w imieniu Drs Gabrilove, Pandolfi i Warrell i przydzieleni do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Po zainicjowaniu tego badania ośrodek udzielił licencji na ten patent i powiązaną z nim technologię firmie PolaRx Biopharmaceuticals, do której dr Warrell służy jako płatny konsultant i w której jest udziałowcem.
Jesteśmy wdzięczni naszym pacjentom i ich rodzinom; do Yi-Wen Chen o pomoc w zarządzaniu danymi; Susan McKenzie i Ruth Rose za pomoc techniczną; Pani Suzanne Chanel i dr. Joseph Jurcic, Ellin Berman, Mark Weiss, Paul Meyers i Mark Heaney za fachową opiekę nad pacjentem; dr Janko Nikolic-Zugic do sortowania komórek; Dr Paulowi A. Marksowi za wsparcie; Dr Steven Hirschfeld z Food and Drug Administration w celu uzyskania pomocy prawnej; i do doktora Zhu Chena po radę.
Author Affiliations
Z usług Chemioterapii Rozwojowej (SLS, LJD, RPW) i Służby Białaczkowej (PM, AD, JG, DAS), Department of Medicine; Departamenty Genetyki Człowieka (Z.-GW, SJ, PPP) i Pediatrii (EC); i Wydział Farmacji (DC) – wszystko w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center i Cornell University Medical College w Nowym Jorku.
Prośba o przedruk do Dr. Warrell w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Ave., Nowy Jork, NY 10021.
[hasła pokrewne: Mimośród, bisoprolol, agaricus ]
[patrz też: katalog oriflame 17 2014, rosa canina, katalog oriflame 3 2015 ]