endokrynolog mizan

Delecja powoduje przesunięcie ramki skutkujące allonem nokautu Reep1, co zostało potwierdzone przez brak białka REEP1 w lizatach mózgu homozygotycznie atakowanych myszy. Podczas wczesnej dorosłości Reep1 + /. u myszy rozwinęło się postępujące zaburzenie ruchu kończyn tylnych ze słabością, spastycznością i degeneracją aksonów w kanale korowym, odzwierciedlającymi ludzki fenotyp SPG31. Homozygotyczny Reep1. /. myszy stały się symptomatyczne 4 tygodnie wcześniej i były bardziej dotknięte chorobą, ale zachowano ograniczenie patologii do wyższych neuronów ruchowych. Korelacja między fenotypem a liczbą alleli nokautowych powoduje utratę funkcji jako wiodący patomechanizm w HSP związanym z REEP1 i sugeruje, że HSP u pacjentów z innymi mutacjami REEP1 również odzwierciedla utratę funkcji, a nie dominujące negatywne skutki skróconego lub zmutowanego REEP1. warianty białek. Pojawiły się sprzeczne dane dotyczące stron wyrażenia Reep1. Podczas gdy niektórzy zgłaszali wszechobecną ekspresję (8), inni wykryli jedynie Reep1 w mózgu (23). Tutaj pokazujemy, że Reep1, choć wyrażany w całym układzie nerwowym, wykazuje szczególnie silną ekspresję w ciałach komórkowych górnych neuronów ruchowych w warstwie korowej V. Jest to zgodne z główną patologią obserwowaną w czystym HSP. Z analizy Western blot hodowanych neuronów i komórek glejowych dochodzimy do wniosku, że białko REEP1 jest specyficzne dla neuronów. W przeciwieństwie do tego, SPAST, który jest zmutowany w SPG4 i jest związany z podobnym fenotypem i patologią do tego z REEP1, ma o wiele szersze wyrażenie (25). Odnośnie modelu rozwojowego ekspresji Reep1, transkrypty były już obfite w układzie nerwowym na etapach embrionalnych, jednak Reep1 + /. i Reep1. /. myszy rozwijały się normalnie i nie miały ani defektów motorycznych, ani większych zmian w aksonach mózgu lub rdzenia kręgowego w pierwszych miesiącach życia. Ponadto, nie nastąpił wzrost aksonów w neuronach hodowanych z myszy z niedoborem REEP1. Tak więc, REEP1 najprawdopodobniej nie jest kluczowy dla rozwoju mózgu i rdzenia kręgowego, co dobrze pasuje do braku fenotypów mutacji REEP1 u ludzi we wczesnym dzieciństwie i jest zgodne z poglądem, że HSP ogólnie przejawia się raczej jako choroba neurodegeneratywna niż neurorozwojowa ( 26). W odniesieniu do subkomórkowego rozmieszczenia REEP1 opublikowano sprzeczne raporty, które można przypisać trudnościom w wykryciu endogennego REEP1. Zgodnie z badaniami nadekspresją w komórkach HEK293 i HeLa (11), analiza Western blot frakcji subkomórkowych lizatów mózgu wyraźnie pokazuje, że endogenny REEP1 jest związany z błonami ER, podczas gdy mitochondria, gdzie początkowo zgłaszano REEP1 lokalizować (8), były pozbawione REEP1. Nasze testy rekonstrukcji in vitro pokazują, że REEP1 bezpośrednio wiąże się z lipidami. Ponieważ używaliśmy liposomów, tj. Rekonstytuowanych błon, można dalej wywnioskować, że REEP1 jest nie tylko zdolny do wiązania cząsteczek lipidowych, ale może również bardzo skutecznie wiązać się z dwuwarstwami lipidowymi. Ponieważ nasz test był pozbawiony jakichkolwiek innych białek, można również wywnioskować, że to wysokie powinowactwo do dwuwarstw lipidowych nie odzwierciedla zależnej od sygnału integracji transbłonowej, ale raczej jest nieodłączne dla REEP1. Żywe analizy mikroskopowe i badania ilościowe rekonstytucji w warunkach in vitro dodatkowo pokazują, że połączenie REEP1 z błonami sprzyja dodatniej krzywizny błony, powodując zwężenie liposomów i odpowiedni znaczny wzrost obfitości struktur liposomowych o małej średnicy. Zgodnie z tymi danymi, znakowanie immunologiczne REEP1 było ograniczone do powierzchni mniejszych liposomów. Jak dotąd, właściwości promujące kształtowanie się białek ER zostały pokazane eksperymentalnie w retikulonach i REEP5 / Yop1p (14, 16), które charakteryzują się obecnością sparowanych domen hydrofobowych o nietypowych długościach, uważanych za wstawione do bardzo zakrzywionych membran jako kliny.
[więcej w: katalog oriflame 17 2014, przetoka okołoodbytnicza, przetoka zębowa ]