Fatalna dysfunkcja oddechu w mysim modelu zespołu Leigha

Zespół Leigha (LS) to podostra nekrotyczna encefalomielopatia z glejozą w kilku obszarach mózgu, która zwykle skutkuje śmiercią niemowląt. Utrata mysiego Ndufs4, który koduje dehydrogenazę NADH (ubichinon) białko żelazo-siarka 4, powoduje upośledzoną aktywność kompleksu mitochondrialnego I, jak również postępujące zmiany neurodegeneracyjne i behawioralne, które przypominają LS. Tutaj przedstawiamy rozwój nieprawidłowości w oddychaniu w mysim modelu LS. Rezonans magnetyczny ujawnił obustronne zmiany hiperintensywne w jądrze przedsionkowym jądra grzbietowej części mózgu (VN) i móżdżku poważnie dotkniętych myszy. Zmutowane myszy wykazywały postępujący wzrost bezdechu i miały nieprawidłowe reakcje na niedotlenienie. Nieprawidłowe były także zapisy elektrofizjologiczne w obrębie kompleksu oddechowego przedniego brzusznego mózgu. Selektywna inaktywacja Ndufs4 w VN, jednym z głównych miejsc gliosis, również doprowadziła do zaburzeń oddychania i przedwczesnej śmierci. Odwrotnie, odbudowa Ndufs4 w VN skorygowała deficyty oddechowe i przedłużyła żywot myszy nokautowych. Dane te wykazują, że dysfunkcja mitochondriów w obrębie VN powoduje nieprawidłową regulację oddychania i przyczynia się do letalności myszy z nokautem Ndufs4. Wstęp Zespół Leigha (LS), postępujące zaburzenie neurodegeneracyjne (1), jest najczęstszym infekcyjnym zaburzeniem mitochondrialnym, dotykającym na 40 000 żywych urodzeń (2). MRI ujawnia obustronne zmiany hiperintensywne w wielu regionach mózgu pacjentów z LS (3, 4), które korelują z gliozą, demielinizacją, proliferacją naczyń włosowatych i / lub martwicą (5). Objawy behawioralne pacjentów z LS są bardzo różne, ale mogą obejmować opóźnienie rozwoju, hipotonię, ataksję, dystonię, atrofię wzrokową, zaburzenia słuchu, nieprawidłowości w oddychaniu, dyzartrię, trudności w połykaniu i brak rozwoju (3, 6, 7). Zatrzymanie oddechu, najczęstsza przyczyna zgonu u pacjentów z LS, obserwuje się w nawet 75% przypadków (8, 9). Konieczność mechanicznej wentylacji lub wystąpienia nagłego zgonu pacjentów z LS wiąże się ze zmianami pnia mózgu (3, 10). Jednak dane z raportu przypadku są zwykle rzadkie, a mechanizmy związane z bezdechu oddechowego w przypadkach LS są niejasne. Brak modelu genetycznego do badania postępu choroby i przyczyny zgonu utrudniał rygorystyczne badanie. Najczęstsze zaburzenia mitochondrialne dotyczą kompleksu I (11. 13), a niedobory kompleksowe I są wykrywane u wielu pacjentów z LS (4, 14, 15). Mutacje w genie jądrowym kodującym w NDUFS4 (dehydrogenaza NADH [ubichinon] białko żelazowo-siarkowe 4), jedna z 45 podjednostek kompleksu I, zostały opisane jako powodujące LS u ludzi (16. 20). Pacjenci z ludzkimi LS z mutacjami NDUFS4 rozwijają uszkodzenia pnia mózgu i podstawy zwojów i umierają z powodu niewydolności krążeniowo-oddechowej we wczesnym wieku, z wyraźnymi epizodami w odcinku bezdechowym w większości przypadków oraz niewielką obecnością kardiomiopatii przerostowej (21). Opracowaliśmy linię myszy, w której gen Ndufs4 może być inaktywowany przez rekombinazy Cre (22). Tutaj wyznaczamy przyczynę śmierci myszy z niedoborem Ndufs4 i opracowujemy strategię terapii genowej. Wyniki Myszy KO mają objawy podobne do tych u ludzi z mutacjami NDUFS4. Myszy z obydwoma allelami genu Ndufs4 inaktywowane we wszystkich komórkach lub tylko w OUN manifestują śmiertelną postępującą encefalopatię i cechy behawioralne podobne do tych u ludzi z LS, szczególnie tych z mutacjami NDUFS4 (21. 23). Podobieństwa obejmują niezdolność do rozwoju, opóźnienie wzrostu, ataksję, hipotonię, problemy wzrokowe i nieprawidłowości w oddychaniu (tabela 1). Zmiany chorobowe mózgu wykryte za pomocą obrazowania i histologii są również podobne (24). Tabela 1Kliniczne obserwacje u myszy LS i Ndufs4-KO Zmiany mózgu u myszy KO wykrywa się za pomocą MRI i glejozy
[więcej w: porażenie piorunem, przetoka zębowa, oriflame katalog 17 2014 ]